Sistemski retinoidi u terapiji akni i sličnih stanja
Počev od vremena uvođenja na tržište pre više od 20 godina, oralni izotretinoin je bio, i danas jeste "zlatni standard" u lečenju akni. Predstavlja jedinstveni pristup u terapiji akni sa mogućnošću trajnog "izlečenja" ili dugotrajne remisije. Uloga izotretinoina znatno se proširila sa njegovim većim doziranjem i ranijom primenom u toku bolesti. Potreba za učestalim laboratorijskim monitoringom smanjivala se uporedo sa njegovom dokazanom vrednošću baziranoj na 2 decenije iskustva. Mere zaštite od trudnoće postale su mnogo izrazitiji aspekt oralne terapije retinoidima vodeći ka većoj bezbednosti njihove primene kod žena u generativnom dobu.
Izotretinoin (13-cis-retinoinska kiselina) je sintetski retinoid, derivat vitamina A, koji je, od vremena uvođenja 1982. godine, doveo do preokreta u terapiji akni. Predstavlja jedini medikament koji deluje na sva četiri poznata mehanizma u njihovom nastanku: smanjuje produkciju sebuma, normalizuje hiperkeratinizaciju u infundibulumu folikula dlake i time sprečava komedogenezu, indirektno inhibiše rast Propionibacterium acnes i smanjuje inflamaciju izazvanu hemotaksom monocita. Ove činjenice mogu objasniti njegovu jedinstvenu sposobnost za održavanjem dugotrajne remisije a, u nekim slučajevima, i postizanjem stalne remisije ili "izlečenja".
Indikacije
Na samom početku uvođenja izotretinoina u kliničku praksu, jedino bolesnici sa teškim nodularnim cističnim aknama ili teškim inflamatornim aknama koji nisu reagovali na konvencionalnu terapiju dobijali su ovaj lek. Danas, posle više od 20 godina iskustva u lečenju akni, proširene su indikacije za njegovu primenu:
• Ponovna pojava srednje teških oblika akni (<50% poboljšanja) nakon jednog adekvatno doziranog ciklusa antibiotika ili hormonske terapije u trajanju od 4 meseca
• Značajan psihosocijalni uticaj akni
• Značajna istovremena seboreja
• Gram-negativni folikulitis
• Ožiljavanje i trajna dishromija
Do pojave ožiljaka mogu dovesti ne samo duboke nodularne, već i površne inflamatorne akne.
Izotretinoin je od koristi i kod bolesnika sa perzistentnim adultnim aknama prisutnim duži niz godina, ili aknama koje se pogoršavaju nakon obustavljanja adekvatne konvencionalne terapije.
Konglobatne akne predstavljaju najbolju indikaciju za terapiju izotretinoinom; fulminantne akne, nakon inicijalnog "smirivanja" egzacerbacije primenom oralnih steroida postepenim snižavanjem doze tokom 4-6 nedelja, takođe dobro reaguju na retinoide. Gram-negativni folikulitis može se efikasno lečiti ne samo ampicilinom, ko-trimoksazolom ili trimetoprimom, već i izotretinoinom.
Hidradenitis suppurativa i rozacea takođe se mogu lečiti izotretinoinom. Izotretinoin se primenjuje i kod pyoderma faciale nakon inicijalne primene oralnih steroida prve 4 nedelje. Acne excoriee se obično smanjuju primenom izotretinoina. Dobri rezultati su primećeni i kod njegove primene u slučaju granulomatoznog perioralnog dermatitisa.
Izotretinoin je od pomoći kao terapija drugog izbora kod kožnih poremećaja sa deskvamacijom i nekih inflamatornih kožnih oboljenja kao što su: Darier-ova bolest, diskoidni eritemski lupus, epidermalni nevusi, dekalvantni folikulitis, anularni granulom, Grover-ova bolest, i dr.
Kontraindikacije
Izotretinoin je kontraindikovan kod žena u trudnoći ili za vreme dojenja. Od samog početka dobijanja dozvole za primenu u lečenju tvrdokornih nodularnih akni, znalo se da je izotretinoin izuzetno jak teratogen. Embriopatija nastala usled primene retinoinske kiseline obuhvata skup dismorfnih znakova uključujući kraniofacijalne abnormalnosti, poremećaj centralnog nervnog sistema, kardiovaskularne malformacije, abnormalnosti bubrega i aplaziju timusa.
Izotretinoin je takođe kontraindikovan kod žena u generativnom dobu. Imajući u vidu ove činjenice, proizvođači su razvili tzv. Program Prevencije Trudnoće (Pregnancy Prevention Program). Ovim programom se edukuju bolesnice o neophodnoj primeni dve efikasne metode kontracepcije i izbegavanju trudnoće tokom sprovođenja terapije izotretinoinom i najmanje 1 mesec po njenom završetku.
U cilju daljeg smanjenja rizika od ekspozicije fetusa teratogenom leku, US FDA (Food and Drug Administration) je ustanovila novi program za primenu izotretinoina, poznat kao iPLEDGE, koji se primenjuje od 31. decembra 2005. godine.
Primena izotretinoina je kontraindikovana kod osoba koje su hipersenzitivne na ovaj lek.
Ostale, relativne kontraindikacije za primenu izotretinoina su: insuficijencija jetre, ekstremno povišene vrednosti lipida u krvi, hipervitaminoza A, istovremena terapija tetraciklinima.
Doziranje
Terapija akni se obično započinje dozom od 0,5 mg/kg dnevno tokom prve 2 do 4 nedelje, a zatim se povećava na 1,0 mg/kg dnevno tokom preostalih 20 nedelja ciklusa terapije. Minimalna ukupna kumulativna doza udružena sa dugotrajnom, permanentnom remisijom iznosi 120 mg/kg. Kod nekih bolasnika neophodno je ponoviti lečenje u slučaju relapsa oboljenja, a delimični odgovor može zahtevati doze od 1,5 do 2,0 mg/kg/dan. Doziranje se mora prilagođavati u slučajevima istovremenog postojanja neke sistemske bolesti.
Pogoršanje inflamatornih akni dešava se kod oko 6% bolesnika tokom prvog meseca terapije, a klinički je značajno kod polovine njih. Isključivanje izotretinoina i uvođenje prednizona 0,5 do 1,0 mg/kg/dan tokom 2 do 3 meseca predstavlja terapiju izbora u ovim slučajevima.
Doze slične onima koje se primenjuju kod vulgarnih akni daju se i kod drugih sličnih stanja kao što su akne kod odraslih (mature acne), konglobatne akne, gram-negativni folikulitis, pyoderma faciale i hidradenitis suppurativa i disekantni folikulitis poglavine.
Niža inicijalna doza od 0,25 mg/kg/dan izotretinoina, koja se povećava na 1,0 mg/kg/dan pri kraju šeste nedelje preporučuje se za acne fulminans, i to nakon ciklusa prednizona od 0,5-1,0 mg/kg tokom 4 do 6 nedelja.
U prošlosti je pokazano da rozacea reaguje na doze od 0,5 do 1,0 mg/kg/dan, ali nedavne studije su pokazale dobru efikasnost leka pri dozama od samo 10 mg/dnevno.
Potencijalni neželjeni efekti terapije izotretinoinom
Oralni izotretinoin može izazvati predvidiva i izlečiva neželjena dejstava koja su, u većini slučajeva, reverzibilna nakon prekida terapije. Većina podseća na ona koja se viđaju pri terapiji visokim dozama vitamina A i u osnovi su mukokutane prirode. Ona uključuju suve ispucale usne, suvoću kože, sluzokože i očiju. Moguća je pojava fragilnosti kože pa je neophodno izbegavanje hirurških zahvata na njoj tokom 4-6 meseci. U istom periodu nije poželjno sprovoditi epilaciju voskom. Osobe svetle puti mogu biti osetljivije na sunčevo zračenje nego inače, uz povećani rizik za nastanak opekotina. Muskuloskeletni simptomi mijalgija i artralgija prolaznog su karaktera i zavise od primenjene doze. Od ostalih neželjenih efekata mogu se javiti glavobolja, osećaj umora i pospanost, opadanje kose i poremećaj vida (zamućenje vida ili noćno slepilo).
Tokom terapije moguća je pojava povišenih nivoa lipida i enzima jetre u krvi, iako 20-godišnje kliničko iskustvo pokazuje da je ona od malog kliničkog značaja. Pre početka terapije preporučuje se analiza kompletne sa diferencijalnom krvnom slikom, triglicerida (TG), alanin aminotransferaze (ALT), i, kod žena, beta humanog horionskog gonadotropina (hCG) u serumu i urinu, a sve analize ponoviti 4 nedelje kasnije. Abnormalne rezultate treba ponoviti ukoliko se doza leka povećava. Mesečno sprovođenje testa na trudnoću treba nastaviti i 1 mesec nakon prekida terapije.
Kontroverza u vezi sa depresijom
Izotretinoin je dovođen u vezu sa promenama raspoloženja i povećanim rizikom od suicidalnog ponašanja. Ni jedna od nekoliko nedavno sprovedenih retrospektivnih studija nije podržala postojanje ove veze. Jick et al. retrospektivno su analizirali podatke o 20 895 bolesnika sa aknama, od kojih je skoro jedna trećina bila na izotretinoinu, pri ćemu su utvrdili da je kod bolesnika sa aknama relativni rizik od depresije i suicidalnog ponašanja približno jednak između grupe bolesnika na oralnim antibioticima i grupe bolesnika na izotretinoinu.
Iscrpnim pregledom postojeće literature i MedWatch izveštaja, Jacobs et al. zaključuju da nema dokaza koji bi podržali uzročnu vezu leka sa depresijom ili samoubistvom, uz prikaze slučajeva koji ne ispunjavaju kriterijume za postojanje takve uzročne veze. Na osnovu podataka Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (Centers for Disease Control and Prevention) prijavljeni slučajevi ADR (Adverse Drug Reaction) od strane regulatornih vlasti širom sveta (1982-2000) ukazuju da je nivo depresije i samoubistava ili pokušaja samoubistva ispod onog u opštoj populaciji. Uporedo sa poboljšanjem stanja na koži, i raspoloženje bolesnika na izotretinoinu pokazuje tendenciju ka poboljšanju, pre nego što dolazi do suprotnog efekta. Do danas nije utvrđena uročna veza između primene izotretinoina i psihijatrijskih neželjenih događaja. Tekuće prospektivne studije će razjasniti ovu moguću vezu.
Razlozi za neuspeh terapije
Neki bolesnici sa aknama pokazuju neočekivano spor i nepotpun odgovor na terapiju izotretinoinom. Razlozi za ovakav odgovor mogu biti: veliki komedoni ("makrokomedoni"), nodusi, sekundarna infekcija Staphylococcus aureus-om, i neki drugi, nepoznati faktori.
Bolesnici koji ne reaguju na uobičajene cikluse izotretinoina mogu pokazati odgovor ukoliko se za vreme inicijalne terapije vodi računa o sledećim činjenicama:
• Komplijansa: provera usana u smislu pojave znakova heilitisa.
• Izotretinoin se mora uzimati sa hranom bogatom mastima.
• Nedovoljno doziranje: kliničko iskustvo ukazuje da su preporuke za doziranje u monografijama leka neadekvatne za postizanje optimalnog odgovora kod većine bolesnika.
• Akne lokalizovane na trupu, pozitivna porodična anamneza, rana pojava pre 12. godine života, dugotrajne akne koje su neadekvatno lečene godinama: sve ovo zahteva mnogo agresivnije lečenje.
• Poremećaj funkcije ovarijuma (PCOS-policistični ovarijalni sindrom) može zahtevati primenu hormonske terapije.
Troškovi u perspektivi
Ustanovljeno je da je dugotrajna terapija srednje teških do teških oblika akni naizmeničnom primenom oralnih antibiotika, hormonskom i topikalnom terapijom veći novčani izdatak od terapije izotretinoinom.
Zaključak
Počev od uvođenja izotretinoina u terapiju akni, vodiči za njegovu primenu značajno su se proširili. U početku, povod za njegovu primenu bila su dva ili tri neuspešna ciklusa adekvatno doziranih oralnih antibiotika. Danas, kada je poznata efikasnost izotretinoina, njegova dokazana farmakoekonomska prednost, spoznaja da čak i superficijalne akne mogu dovesti do trajnih ožiljaka, kao i psihosocijalni uticaj akni na osobe svih uzrasnih grupa, ovaj lek je postao standard u lečenju ne samo ožiljnih formi akni, već i, prema specifičnim indikacijama, izdvojenih slučajeva neožiljnih akni.
Reference:
Dolan SM. Update on isotretinoin: Strengthened risk management system coming in the final months of 2005. Medscape Ob/Gyn & Women's Health 2005; 10(2)
Kunynetz RA. A review of systemic retinoid therapy for acne and related conditions. Skin Therapy Lett 2004; 9(3): 1-4
Dr Zorana Kovinić
spec. dermatovenerologije
RETINOIDI u terapiji akni i sličnih stanja
Moderatori: vlada99, mr ph. Silvio, moderato, admin, goranai
