Uvod

Ishemicki moždani udar (IMU) može biti izazvan odredenim brojem monogenskih poremecaja I u tom slucaju on je najcešce deo multisistemske bolesti. S druge strane IMU je vecinom multifaktorske etiologije. Rezultati epidemioloških I eksperimentalnih studija nesumnjivo sugerišu veliki znacaj genetskih uticaja u patogenezi multifaktorskih IMU, medutim I dalje ostaje problematicno prepoznavanje pojedinacne uzrocne genske mutacije. Po svemu sudeci genetski uticaji su poligeni, a IMU obuhvata raznovrsne fenotipove koji mogu imati razlicite genetske profile. U skoro svim humanim studijama do danas, primenjivan je istraživacki pristup "kandidata - gena". Istraživana je udruženost polimorfizma sa razlicitim specificnim genima, "kandidatima - genima", kao što su npr. gen za hemostazu, gen koji klontroliše metabolizam homocisteina, gen za angiotenzin - konvertujuci enzim, te gen za enotelijalnu sintetazu azot monoksida. Nedavna biološka revolucija koja je kulminirala projektovanjem humanog genoma, obecava unapredenje nove istraživacke tehnologije što ce u potpunostio transformisati pristup studijama poligenskih poremecaja kao što je IMU.

I Monogenski humani poremećaji udruženi sa IMU

Do sada je opisano samo nekoliko retkih primera Mendeljejevog tipa nasledivanja monogenskih poremecaja u kojima je IMU glavna klinicka karakteristika (2). Na ovakav tip poremecaja se mora pomišljati kod svakog mladog bolesnika (mladeg od 40 godina) sa IMU, odnosno svakog sredovecnog bolesnika bez uobicajenih faktora rizika, pogotovu ukoliko ima u porodicnoj anamnezi slucajeve IMU ranog uzrasta.

I.1. Kardioembolijski IMU

Monogenski poremecaji u ovoj kategoriji podrazumevaju familijarni atrijalni miksom, hereditarne kardijalne poremecaje provodenja I naslednu kardiomiopatiju. Udruženi rizik od IMU široko varira zavisno od vrste poremecaja. Tako idiopatski autozomno dominantno nasledni prolaps mitralne valvule nosi zanemarljiv rizik od kardioembolijskog IMU (3), dok su osobe sa autozomno dominantno, odnosno, rcesivno naslednim dizritmijama I familijarnim atrijalnim miksomom u grupi visokog rizika (2).

I.2. Oboljenja velikih arterija

U ovu grupu spadaju neki metabolicki poremecaji, hemoglobinopatije I protromboticka stanja. U daljem tekstu pažnja ce biti fokusirana samo na najznacajnije predstavnike pojedinih kategorija.

I.2.1. Homocisteinurija

Homocistein ispoljava toksicni efekat na endotelijalne celije, predisponira protromboticko stanje I udružen je sa preranom aterosklerozom (1). Autozomno dominantno I recesivno uslovljena deficijencija nekih enzima dovodi do povecanja koncentracije homocisteina u plazmi I mokraci I takvo stanje se oznacava kao homocisteinurija. Pored nje postoji I blaži oblik bez homocisteinurije, hiperhomocisteinemija, koja predstavlja faktor rizika za IMU. Najcešeci osnovni biohemijski defekt jeste odsustvo enzima cistation beta-sintaze koja konvertuje homocistein u cistation, što rezultuje povišenim nivoom homocisteina, metionina I homocistein-cistein mešanog disulfida. Gen odgovoran za cistation beta-sintazu mapira za hromozom 21q22.3 (4). Deficijenciji cistation beta-sintaze odgovaraju dva fenotipa koja se razlikuju po reaktivnosti na terapiju piridoksinom (1). Osobe sa nereaktivnom formom imaju znacajno težu klinicku manifestaciju (5). Prema studiji Mudda I sar. (6) polovina ispitivanih bolesnika sa naslednom deficijencijom cistation beta-sintaze imala je tromboembolicke epizode pre 29. godine života, a od toga su 32% bili cerebrovaskularni dogadjaji.

I.2.2. Hemoglobinopatije

Hemoglobinopatije podrazumevaju bolest srpastih celija I razlicite nasledne koagulopatije. IMU je znacajna komplikacija bolesti srpastih celija, a predpostavlja se da nekoliko procesa povecava ovaj rizik, npr. proliferacija intime I sledsteveno suženje lumena velikih ekstra- I intrakranijalnih krvnih sudova. Primenom tehnike tanskranijalnog doplera mogu se identifikovati bolesnici koji su u visokom riziku od IMU (7).

Deficijencija prirodnih antikoagulanata, proteina C I S, uslovljava protromboticko stanje koje je najcešce uzrok familijarne venske tromboze, dok je povezanost sa arterijskom trombozom manje naglašena i to pretežno kod mladih osoba. Pri tome se mora imati na umu da se koncentracije proteina C I S u krvi prolazno smanjuju neposredno nakon moždanog udara, ali I u nekim drugim okolnostima (bolesti jetre I bubrega, diseminovana intravaskularna koagulacija, odn. osobe na terapiji varfarinom) (1). Zbog toga je pri postavljanju dijagnoze neophodno ne samo serijsko odredivanje vrednosti proteina C I S kod bolesnika, vec I kod ostalih clanova porodice (8). Kod starijih osoba povezanost izmedu smanjene vrednosti prirodnih antikoagulanata I IMU, skoro je beznacajna (8).

Autozomno dominantno nasledna deficijencija antitrombina III takodje znatno cešce uslovljava razvoj venske od arterijske tromboze.

Godine 1993. otkrivena je nova vrsta familijarne trombofilije koja se na funkcionalnim testovima manifestovala kao rezistencija na aktivirani protein C (9). DNA analiza je potvrdila da je u vecini slucajeva rec o zameni nukleotidne baze adenina gvaninom, na poziciji 1691 (Q506 Leiden) selektivnog gena za V faktor koagulacije (10). Leiden mutacija je najcešci nasledni uzrok venske tromboze I važan faktor rizika za cerebralnu vensku trombozu. Takode je poslednjih godina opisivana udruženost Leiden mutacije I IMU mladeg uzrasta (11).

Slicno, pre kraceg vremena je opisana mutacija (na nekodirajucem 3'-završnom kraju) gena za protrombin, udružena sa povecanjem ekspresije proteina G20210A I razvojem venske tromboze (12), a jedna studija (13) je pokazala povezanost ove mutacije I IMU kod mladih osoba.

Sneddonov sindrom sa tipicnim klinickim manifestacijama livedo reticularis I IMU, opisan je u nekoliko porodica I najverovatnije se nasleduje po autozomno dominantnom obrascu (14).

I.3. Oboljenja malih krvnih sudova

Bolest malih krvnih sudova je izraz koji se odnosi na strukturne promene malih penetrirajucih završnih arteriola koje snabdevaju krvlju duboku belu masu I bazalne ganglije. Klinicki fenotipovi mogu biti razliciti, ali se najcešece ispoljavaju kao specificni lakunarni sindromi (15). Multipli lakunarni infarkti, bez obzira da li su udruženi sa difuznim isehemickim promenama ili ne, mogu biti klinicki manifestovani kao kognitivno oštecenje, pseudobulbarna paraliza ili poremecaji hoda.

I.3.1. Cerebralna autozomno dominantna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima I leukoencefalopatijom (CADASIL)

Slucajevi porodicne vaskularne demencije opisivani su u literaturi još krajem sedamdesetih godina, ali je tek 1993.g. akronim CADASIL, skracenica za cerebralnu autozomno dominantnu arteriopatiju sa subkortikalnim infarktima I leukoencefalopatijom, usvojen da bi oznacio formu ove bolesti, odredenu genetskom homogenošcu (16). Klinicki fenotip podrazumeva epizode, veoma slicne subkortikalnim infarktima koje se odigravaju u srednjem životnom dobu, u odsustvu uobicajenih faktora rizika za IMU I sporo progresivnu subkortikalnu demenciju sa pseudobulbarnom paralizom (17). Deo klinicke slike mogu predstavljati migrena I psihijatrijski poremecaji koji se odigravaju obicno ranije u toku života I predstavljaju dominantne klinicke odlike u nekim porodicama (18). Nuklearna magnetna rezonanca (NMR) mozga ukazuje na leukoencefalopatiju I male duboke infarkte kod svih bolesnika, ali I asimptomatskih osoba.

Genetska mutacija koja je u osnovi CADASIL, identifikovana je primenom "linkage" strategije, te je tako lokus odgovoran za razvoj bolesti najpre pripisan hromozomu 19q12 (16). Primenjujuci isti istraživacki pristup utvrdeno je da jedan drugi Mendeljejev poremecaj, familijarna hemiplegicka migrena, takode mapira za isti lokus (19), što je znacilo da su aleli istog gena odgovorni za oba oboljenja. Kasnije su ova saznanja pretrpela izvesne promene, kada je kod osoba sa CADASIL definisana sekvenca unutar humanog ekvivalenta mišjeg Notch 3 gena. Utvrdivanje delecione mutacije potvrdilo je uzrocnu ulogu Notch 3 gena za razvoj CADASIL. Slicno, potvrdeno je da je mutacija P/Q tipa gena za alfa 1 subjedinicu Ca++ kanala, odgovorna za familijarnu hemiplegicnu migrenu (1).

Buduca istraživanja ce svakako biti usmerena ka razumevanju fiziološke funkcije Notch 3 I mehanizma na koji izmenjeni produkt ovog gena dovodi do razvoja bolesti.

I.3.2. Mitohodrijalni poremećaji

Mitohondrijalna encefalomijelopatija, lakticka acidoza I epizode slicne moždanom udaru (MELAS) predstavlja entitet koji se karakteriše epileptickim napadima, epizodama slicnim IMU, migreniformnom glavoboljom, laktickom acidozom, eksternom oftalmoplegijom, senzorineuralnom gluvocom I demencijom. Mišicna biopsija uvek ukazeuje na abnormalne mitohondrije I "ragged red" vlakna. Moždane ishemicke lezije najcešece pogadaju okcipito-parijetalne regione I cesto ne odgovaraju teritorijalnoj vaskularizaciji. Proton NMR spektroskopijom se u ishemickim lezijama može utvrditi laktat (1). MELAS, poput mnogih drugih mitohondrijalnih poremecaja, pokazuje fenomen heteroplazmije, naime, varijabilnost u ekspresiji mutirane DNA u razlicitim tkivima. Predpostavlja se da je heteroplazmija posledica slucajne replikativne segregacije mitohondrija za vreme diferencijacije germinativnih slojeva u toku embrionalnog razvoja. Smatra se da otuda potice fenotipska heterogenost udružena sa mitohondrijalnim mutacijama u okviru iste porodice, što može rezultovati nedostatkom porodicne istorije (1).

II Genetska osnova običnog multifaktorskog IMU

Kao I drugih slucajeva složenog nasledivanja, genetska etiologija IMU izgleda da je poligenska, odnosno, odražava uticaj više razlicitih lokusa koji moduliraju razlicite patofiziološke procese. Spektar alela za koji su vezani poremecaji verovatno je širok, s tim što svaki pojedinacni gen nosi mali relativni rizik. Uticaj jednog izolovanog gena još uvek se, medutim, može smatrati znacajnim iz više razloga. Jedan od njih je taj što penetrantnost gena može zavisiti od specificnosti okoline, a drugi, pošto je IMU uobicajena široko rasprostranjena bolest, rizik za populaciju može biti visok, cak I onda kada genetska osnova nosi skromno povecanje relativnog rizika.

IMU je krajnji rezultat odredenog broja patoloških procesa od kojih svaki može biti pod genetskim uplivom. Ova složenost može znacajno da oteža povezanost sa specificnim genom, pogotovo što je svaka etapa procesa pod uticajem veceg broja razlicitih gena. U tim uslovima je logicno koristiti intermedijarne fenotipove.Oni predstavljaju pojedinacne specificne komponente morboznog procesa, a broj gena ukljucen u njihovu patogenezu, znacajno je manji u poredenju sa brojem gena ukljucenim u patogenezu IMU. Tako, ultrasonografski odredena debljina intimo-medijalnog kompleksa zajednicke karotidne arterije, široko se koristi kao indikator rane karotidne ateroskleroze, dok se velicina plaka primenjuje za procenu uznapredovalog aterosklerotskog procesa.

Identifikovanje genetskih faktora u IMU

Odredivanje precizne prirode genetskih faktora na molekularnom nivou u kompleksnom nasledivanju, predstavlja izuzetno složen poduhvat. Linkage - analize koje se zasnivaju na predvidivim obrascima kosegregacije markera sa fenotipovima, ne mogu se jednostavno primeniti na poligenski IMU iz više razloga: kasnog pocetka, fenotipske heterogenosti, genetske heterogenosti, razlicite penetrantnosti, prisustva koegzistirajucih faktora rizika I dr. U skorije vreme da bi se identifikovali odgovorni geni, primenjuju se dve glavne linije istraživanja: kvantitativno mapiranje genskog lokusa u životinja sklonih IMU I studije "kandidata - gena" u ljudi. Ova druga linija predstavalja kamen temeljac genetskih istraživanaja IMU kod ljudi. Ovo podrazumeva najre identifikovanje molekularne varijante unutar funkcionalno relevantnog gena, a zatim odredivanje njegove uloge u riziku od IMU traženjem asocijacije sa fenotipom primenom metode kohorte ili slucaj-kontrola metode.

Budući pravci istraživanja i zaključak

Konvencionalne kandidat-gen asocijacione studije, ostaju I dalje mocno sredstvo istraživanja genetike IMU. Uspeh ce biti još veci ukoliko se pažnja istraživaca fokusira na specificne patogenetske podvrste moždanog udara, a posebno, na procavanje IMU u mladoj populaciji.

Predpostavlja se da bi asocijacione studije mogle biti proširene I ukljucene u sistematicno pretraživanje celog humanog genoma, tragajuci za polimorfizmom pojedinacnih nukleotida, povezanih sa alelom koji uzrokuje oboljenje.

Rezultati epidemioloških I eksperimentalnih animalnih studija ukazuju na znacaj genetskih uticaja u humanom poligenskom IMU, ali I dalje ostaje problematicna mogucnost identifikacije pojedinacnih uzrocnih mutacija. Pre 11 godina zapocet je projekat humanog genoma sa krajnjim ciljem mapiranja njegove potpune sekvence koja obuhvata približno 3 biliona parova nukleotidnih baza. Taj projekat obecava unapredivanje nove tehnologije I transformaciju istraživanja bolesti kao što je IMU. Krajnji cilj nije samo otvaranje novih puteva prevencije IMU vec I utvrdivanje faktora koji uticu na njegov ishod, kao I kreiranje novih terapijskih odrednica, u slucaju da preventivna strategija ne uspe.


Odlichan sajt http://www.neuronis.org.yu/main.htm